治療歴のない原発性胆汁性胆管炎患者におけるフェノフィブラートの有効性と安全性-無作為化比較試験
原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、進行的な自己免疫性肝疾患です。しかし、ウルソデオキシコール酸（UDCA）治療に対する反応が不十分な患者は、長期生存率が低下することが示されています。最近の研究によると、フェノフィブラートがPBCの適応外治療として有効であることが示されています。ただし、フェノフィブラートの投与タイミングや生化学的反応に関する前向き研究は不足しています。そこで、本研究では、UDCA治療歴のあるPBC患者を対象に、フェノフィブラートの有効性と安全性を評価することを目的として実施されました。
原発性胆汁性胆管炎（PBC）とは何か？
原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、肝硬変や肝不全に至ることもある自己免疫性の肝疾患です。当初はほとんど症状がないが、倦怠感や胆汁うっ滞が起こることがあります。治療法としては、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、コレスチラミン、ビタミン補給などがあります。進行した症例では、肝移植が必要になることもあります。
原発性胆汁性胆管炎（PBC；以前は原発性胆汁性肝硬変として知られていた）は，肝内胆管の進行性の破壊を特徴とし，胆汁うっ滞， 肝硬変，肝不全に至る自己免疫性肝疾患である。初診時には通常は無症状であるが，疲労感がある場合や胆汁うっ滞（例，そう痒，脂肪便）または肝硬変（例， 門脈圧亢進症，腹水）の症状がみられる場合もある。臨床検査では，胆汁うっ滞，IgMの上昇，および特徴的所見として血清中に抗ミトコンドリア抗体が認められる。診断および進行度判定のために肝生検が必要になる場合がある。治療法としては，ウルソデオキシコール酸，オベコチール酸，コレスチラミン（そう痒に対して），脂溶性ビタミンの補給のほか，進行例に対する最終手段としての 肝移植などがある。
フェノフィブラートの作用機序
肝臓の中にある核内受容体であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体α（PPARα）を活性化することにより、脂質の代謝を改善し、血中のコレステロールやトリグリセリドの濃度を下げ、HDLコレステロールを上げる作用があります。
肝臓における核内受容体 peroxisome proliferator-activated receptor α（PPARα、ペルオキシ ゾーム増殖薬活性化受容体α）を活性化して種々の蛋白質の発現を調節することにより脂質代謝を総合的に改善させ、血清コレステロール濃度と血清トリグリセライド濃度を低下させるとともに、血清 HDL コレステロールを上昇させる
参考｜リピディル錠インタビューフォームP22
研究の概要
ウルソデオキシコール酸（UDCA）治療歴のある原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者において、フェノフィブラートの効果と安全性を評価することを目的としています。UDCA-フェノフィブラート群では81.4%の患者が生化学的に改善し、副作用は少なく安全性が高いことが確認されました。ただし、肝硬変患者においては、最初の1ヶ月でクレアチニン値およびトランスアミナーゼ値が上昇することがありました。（その後、安定した値を維持）
本研究は、117名の治療歴のないPBC患者を対象に、12ヶ月間の無作為化並行非盲検臨床試験を行いました。試験参加者は、UDCA標準用量（UDCA単独群）またはUDCAに加えフェノフィブラート1日200mgを投与する群（UDCA-Fenofibrate群）に割り付けられました。
PECO
- Participants（参加者）: 治療歴のない原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者
- Exposure（介入）: UDCA-Fenofibrate群
- Comparison（対照）: UDCA単独群
- Outcome（転帰）: 12ヶ月後のバルセロナ基準による患者の生化学的奏効率
結果
- UDCA-Fenofibrate群では、81.4%の患者が主要評価項目を達成し、UDCA単独群では64.3%が主要評価項目を達成した（ P = 0.048）．
- UDCA-フェノフィブラート群のクレアチニンおよびトランスアミナーゼ値は、肝硬変患者においても、最初の1ヶ月で上昇し、その後正常値に戻り、その後試験終了まで安定した値を維持した。
- 12カ月後の肝線維化の非侵襲的測定値およびアルカリホスファターゼ以外の生化学的マーカーに2群間で差はなかった。
考察
本研究は、UDCA治療歴のある原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者において、フェノフィブラートは、生化学的な効果がある上に、患者の忍容性が高いことがわかりました。pros/consをまとめると以下のとおりです。
Pros:
- UDCA未使用のPBC患者におけるフェノフィブラートの有効性と安全性を評価した。
- 患者の忍容性が高い。
- フェノフィブラートとUDCAを併用することで、生化学的奏効率が有意に高くなることが判明し、フェノフィブラートがPBCの適応外治療として有効であることが示唆された。
Cons:
- クレアチニンとトランスアミナーゼの値が、UDCAとフェノフィブラートの併用群で治療開始後1ヶ月以内に上昇したため、厳重な監視が必要かもしれない。
- オープンラベルであり、患者および研究者は治療割り付けについて盲検化されていないため、バイアスが生じる可能性がある。
- サンプル数が少なく、中国の単一病院で実施されたため、他の集団や環境に対する一般化の可能性が制限される可能性がある。
- PBC患者におけるフェノフィブラートとUDCAの12ヶ月間の試験期間を超えた長期的な安全性と有効性を調査していない。
まとめ
この研究では、治療歴のない原発性胆汁性胆管炎（PBC）患者において、フェノフィブラートとウルソデオキシコール酸（UDCA）の併用が有効であることが示唆されました。しかし、この研究で設定されたアウトカムは生化学的奏効率に限定されており、患者の重大な転帰である「真のアウトカム」については明確な結論を導くことはできませんでした。
研究の質を向上させるためには、いくつかの課題が挙げられます。まず、真のアウトカムを設定することが必要です。また、サンプルサイズを拡大し、多様な環境や集団に対して一般化できるようにすることも重要です。更に、追跡期間を延長して、PBC患者におけるフェノフィブラートの長期的な有効性と安全性に関する追加情報を得ることが望ましいでしょう。これにより、PBC患者におけるフェノフィブラートとUDCAの併用治療がどのように患者の転帰に影響するかをより正確に評価することができるようになると思います。
参考文献
Liu Y, Guo G, Zheng L, Sun R, Wang X, Deng J, Jia G, Yang C, Cui L, Guo C, Shang Y, Han Y. Effectiveness of Fenofibrate in Treatment-Naive Patients With Primary Biliary Cholangitis: A Randomized Clinical Trial. Am J Gastroenterol. 2023 Apr 13. doi: 10.14309/ajg.0000000000002238. Epub ahead of print. PMID: 36892506.